宫颈癌免疫治疗进展，究竟可否摆脱PD－L１人群筛选

——2021 SGO——

2021年美国妇科肿瘤学会（SGO）已经于3月19日-25日线上召开。本次会议有非常多的有关免疫治疗进展的报告。这也是，很多Biotech企业纷纷选择宫颈癌作为突破性疗法适应症，以及施贵宝、默沙东等已获批抗PD-1单抗厂家适应症扩充布局的共同结果。

因此，有关免疫进展的内容很多，但突破性进展很少，自然不能一一罗列，且自身能力也有限，只能择一点来细述。

我最为感兴趣的一点，就是有关免疫治疗Biomarker的相关研究，我个人认为，既然进入到个体精准化治疗的时代，根据Biomarker进行人群的筛选优化并进行个体化给药，就成为必然的趋势。而当下屈指可数的Biomarker（PD-L1，TMB等），是否是真正有效的衡量指标？未来不同肿瘤会否衍生处更多的独特衡量指标？

有关此方面的基础性研究，估计会越来越多。并非是做公益的学校和科研院所有动力去做，好发文章。而是随着FDA对一众抗PD-1单抗适应症的撤回，开始反思免疫热潮助推下的医学研究，会否真正转化为临床获益后，厂家的必然选择。现有的O药和K药，为了保住市场，对于已入组人群样本的分析，特别是获益人群基因组学的研究，自然会加快，期望能够实现更加精准的适应症的重新获批。

那本次会议上，于我而言，撇弃PD-L1表达水平的恒瑞的CLAP研究，有关患者基因组学的报告，就非常有吸引力。

——KEYNOTE-158研究——

在讲CLAP研究之前，首先回顾下KEYNOTE-158 篮子试验。

2018年，FDA加速批准帕博利珠单抗，用于化疗中或化疗后疾病进展的晚期PD-L1阳性宫颈癌患者。这项FDA的决定主要是基于一项2期KEYNOTE-158试验。该试验纳入了98名复发或转移性宫颈癌患者，结果显示患者的客观缓解率达到了12.2%，其中3名患者肿瘤完全缓解，9名患者肿瘤部分缓解。所有12名治疗有效的患者均为PD-L1阳性。

2020年4月9日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）数据显示，默沙东（MSD）的“K药”帕博利珠单抗宫颈癌适应症获得临床试验默示许可。

可以说，K药在宫颈癌领域的成功，奠定了PD-L1阳性表达这一指征，在宫颈癌患者人群筛选上的重要性。

本次大会上，KEYNOTE-158的后续结果也公布了，98名先前接受治疗的晚期宫颈癌患者的数据显示ORR为14.3%，对于PD-L1阳性（CPS≥1）的82名患者，ORR为17.1%，在15例PD-L1阴性（CPS＜1）患者中没有观察到应答。结果与先前数据一致，也支持K药用于PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性宫颈癌患者。

基于此现实，想要在晚期宫颈癌2L等后线治疗患者中，抢夺K药市场份额，或有突破性认定的可能，除了临床患者真正的临床获益外，不加PD-L1表达水平的患者应答，就是第二条可走之路了。

——CLAP 研究——

作为免疫治疗后起之秀的恒瑞，自然想弯道超车，利用当下PD-1抑制剂本身Biomarker研究尚不深入，免疫单药响应率低的事实，使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的组合，对于转移或复发性宫颈癌后线治疗患者，通过事先有针对性地队列基因分析，以探寻该联合疗法可能适合地生物标志物。

在CLAP研究地生物标记物分析中，发现在用PD-1抑制剂联合治疗地宫颈癌患者中，PIK3CA，PTEN，ERBB3和PI3K通路地基因突变是新型地预测生物标记物。

会否进一步摸索出临床有效的可参考Biomarker，需要进一步的研究数据支持，但至少开拓了此方面的研究。

——宫颈癌免疫研究——

最后我们汇总下宫颈癌免疫治疗现状。

在CDE官网上，以“宫颈癌”为关键词搜索试验如下（不全，因为有些试验以实体瘤等为名，但队列包括宫颈癌）：

宫颈癌生物药治疗试验汇总

足见宫颈癌领域肿瘤免疫疗法的火热。鉴于肿瘤免疫治疗竞争激烈，不少Biotech企业也开始将自己的I/II期临床数据及时公布出来，增加自己在相关疾病领域的声望，更快的推动临床试验的进程。

——宫颈癌双抗疗法——

在一图汇总单抗、双抗国内临床进度及商业化策略浅析文章中也罗列了双抗国内临床试验进度，目前，在双抗赛道，布局适应症较广、临床推进速度较快的是康方生物。

2020年8月13日，康方生物（9926.HK）欣然宣布，其核心自主研发的全球首创的新型肿瘤免疫治疗双特异性抗体新药PD-1/CTLA-4（AK104）已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予快速审批通道资格（FTD），这是继2020年4月AK104单药针对二线治疗复发或转移性宫颈癌的临床研究获得FDA的批准开展注册性临床研究后的又一重大进展。相关数据也非常亮眼。

也由此可见，除了对现有Bioarker的研究外，多靶点的双抗及多抗研究，或者是免疫联合疗法，都是值得拓展的方向，在此，祝福勇于创新的企业。